Inmunodeficiencias

Las inmunodeficiencias o déficits inmunitarios son una serie de enfermedades en las que hay un funcionamiento inadecuado de las defensas del cuerpo frente a infecciones. A consecuencia de ese funcionamiento inadecuado se padecen más infecciones de lo habitual, y además las infecciones se hacen más severas, más prolongadas, responden mal a los tratamientos habituales, y aparecen también con microbios relativamente inofensivos en las personas sin inmunodeficiencias.

Índice de contenidos

¿A qué se deben las inmunodeficiencias?

Las inmunodeficiencias tienen muchas posibles causas. Debemos distinguir las inmunodeficiencias primarias de las secundarias.

Las inmunodeficiencias primarias aparecen por causas genéticas y deberemos excluir cualquier causa de inmunodeficiencia secundaria.

Las inmunodeficiencias secundarias se pueden deber múltiples causas:

-          Algunos medicamentos tienen efecto inmunodepresor, es decir que disminuyen la inmunidad. Algunos ejemplos son los medicamentos que se usan en algunas enfermedades crónicas, la quimioterapia, etc.

-          Algunas infecciones, como por ejemplo el virus VIH o del SIDA, pueden causar inmunodeficiencia secundaria grave. Otras infecciones pueden afectar la inmunidad en otros aspectos e incluso sólo transitoriamente.

-          La malnutrición también es una posible causa de inmunodeficiencia secundaria.

-          Otras enfermedades que comportan la pérdida de proteínas, como enfermedades renales, hepáticas o cutáneas, secundariamente pueden ocasionar un déficit en inmunoglobulinas u otros componentes del sistema inmune.

El contenido de esta página web está dedicado a las inmunodeficiencias primarias, enfermedades con funcionamiento inadecuado del sistema inmune por causas genéticas. En ocasiones el defecto o defectos genéticos no son bien conocidos pero se llega al diagnóstico por exclusión de otras causas y cumplimiento de criterios diagnósticos consensuados.

¿Qué es el sistema inmune?

El sistema inmunitario es el sistema de defensa del cuerpo contra organismos infecciosos y otros agentes invasores. Está compuesto por un conjunto de moléculas, células, tejidos y órganos que colaboran entre sí para proteger al cuerpo de las agresiones externas (como infecciones) y también de las internas (como las células cancerosas).

Continuamente estamos expuestos a microbios, contaminantes, tóxicos, etc, que entran en contacto con nosotros a través de bebidas, alimentos, el aire que respiramos, y a través del contacto con la piel. El sistema inmune se encarga de neutralizar y eliminar todas estas agresiones.

Además, también se encarga de mantener un control de los órganos del cuerpo, evitando la aparición de ataques contra uno mismo, ataques que pueden aparecer como enfermedades autoinmunes y como tumores o cánceres.

Para hacer todas estas funciones el sistema inmune tiene varios componentes.

¿Qué componentes tiene el sistema inmune?

El sistema inmune tiene muchos componentes que colaboran y trabajan coordinadamente. Los tres principales componentes son: los glóbulos blancos, también conocidos como "leucocitos", las inmunoglobulinas y el sistema del complemento, además de otras células y moléculas.

¿Qué son los leucocitos?

La sangre tiene tres tipos de células, los glóbulos rojos que transportan el oxígeno, las plaquetas, encargadas de la coagulación de la sangre, y los leucocitos o glóbulos blancos, fundamentales en la inmunidad.

Los leucocitos se forman en la médula ósea, en el interior de algunos huesos, y de ahí pasan a la sangre, por donde van circulando por todo el cuerpo. Se encargan de detectar todas las agresiones y de eliminarlas. Para ello forman diversas sustancias químicas que combaten las agresiones y que además sirven como señales de alarma y de funcionamiento para otras células. También se encargan de captar los microbios, “tragarlos” y destruirlos en su interior.
Hay varios tipos de leucocitos: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfocitos y monocitos. Dentro de cada tipo pueden existir a su vez varios subtipos. Así existen varios subtipos de linfocitos, que se identifican con nombres como CD4, CD8, CD19, etc.

Cada una de estas células se especializa en una función: unas se encargan de detectar las agresiones, otras atacan mejor a las bacterias, otras a los virus o a los hongos, otras se encargan de formar inmunoglobulinas, otras se encargan de memorizar los ataques para responder mejor en otras ocasiones, etc. Por ello, en las inmunodeficiencias, pueden variar los síntomas según qué función esté más afectada.

¿Qué son las inmunoglobulinas?

Las inmunoglobulinas también llamadas anticuerpos son proteínas producidas por el sistema inmunológico para atacar a los antígenos, como las bacterias, los virus y los alérgenos., Las inmunoglobulinas son fabricadas por los linfocitos B maduros. Circulan por la sangre o se fijan a algunas células para ejercer su función.

Tienen dos extremos: uno de ellos (Fab) sirve para reconocer y captar los microbios y las sustancias externas, y el otro (Fc) sirve para unirse a las células de defensa o para activar el sistema del complemento.

Hay 5 tipos de inmunoglobulinas, llamadas IgG, IgA, IgM, IgD e IgE.

Inmunoglobulina A (IgA): Se encuentra en las mucosas de las vías respiratorias y el tracto gastrointestinal, se une a los antígenos patógenos e impide que se instalen en las mucosas. También se encuentra presente en las lágrimas, el calostro, la leche y secreciones respiratorias, gastrointestinales y genitourinarias

Inmunoglobulina M (IgM): Es el primer anticuerpo que el cuerpo genera para combatir una infección. Tiene gran facilidad para unir el complemento- es la que le da el poder de opsonizar determinados antígenos, provocando la lisis de bacterias, envueltas víricas y otros agentes patógenos. Se encuentra principalmente en la sangre y en el líquido linfático.

Inmunoglobulina G (IgG): El tipo de anticuerpo más abundante y el que tiene mayor papel la protección frente a virus y bacterias. La IgG constituye el 80 % de las inmunoglobulinas totales. Su tiempo de vida media es de aproximadamente 25 días. Y es la única clase de inmunoglobulina que atraviesa la placenta, transmitiendo la inmunidad de la madre al feto de manera natural y pasiva. Hay 4 subtipos de IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4

Cada subclase tiene una función específica: La IgG2 presenta mayor afinidad por anticuerpos capsulares y polisacáridos de bacterias por ejemplo Pneumococo y Haemophilus influenzae. Y las IgG1 e IgG 3 son las encargadas de contrarrestar las proteínas que producen la difteria, el tétanos y algunos virus.

Inmunoglobulina E (IgE): Está implicada en las reacciones del tipo I de hipersensibilidad tipo 1​ (Alergia) y en la respuesta inmune contra agentes patógenos, especialmente parásitos. Es un anticuerpo presente únicamente en mamíferos.

Inmunoglobulina D (IgD): Es el anticuerpo del que menos conocimiento se tiene. Tiene una vida media de 2,8 días, similar a la de la IgE. Su nivel de síntesis es 10 veces menor que el de la IgA, IgM, e IgG.

¿Qué es el sistema del complemento?

Es un sistema de proteínas del suero, que interaccionan entre sí formando una cascada enzimática, permitiendo una amplificación de la respuesta humoral. Se denominó "complemento" inicialmente por la actividad del suero que podía complementar capacidad de los anticuerpos específicos de lisar bacterias

La activación y fijación del complemento a microorganismos constituye un importantísimo mecanismo efector del sistema inmune, facilitando la eliminación del antígeno y generando una respuesta inflamatoria

El complemento está formado por más de 30 proteínas (llamadas C1, C2, …, C9, B , D,…) Muchos de ellos son proenzimas (zimógenos) que requieren su rotura proteolítica para convertirse en enzimas activas es un mecanismo básico de regulación de su propia actividad.

Hay tres rutas de activación del complemento:

La ruta clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su interacción con inmunocomplejos.

La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o inespecífica, interaccionando directamente con la superficie del microorganismo.

La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos.

Las tres rutas comparten las últimas fases, consistentes en el ensamblaje, sobre la superficie del microorganismo, del denominado complejo de ataque a la membrana.

¿Son frecuentes las inmunodeficiencias primarias?

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un grupo de enfermedades que presentan una alteración cuantitativa y / o funcional de los diferentes mecanismos implicados en la respuesta inmunitaria.

La prevalencia exacta en la población general es desconocida. Se estima una incidencia global aproximada para todos los tipos de IDP de 1:1200 recién nacidos vivos y pero si incluimos el Déficit de IgA que es la inmunodeficiencia primaria más frecuente (que suele ser asintomática) la prevalencia es de 1:400 personas.

¿Existen muchas inmunodeficiencias primarias?

Incluyen aproximadamente 350 defectos congénitos, cuya consecuencia más frecuente es una mayor predisposición a sufrir infecciones. Algunas afectan sólo a los varones por su forma de herencia, y otras pueden afectar por igual a varones y a mujeres.

Se clasifican en 9 grandes grupos según sus características:

- ID combinadas (defectos en los linfocitos B y T).

- ID combinadas con características sindrómicas asociadas.

- Defectos predominantemente de anticuerpos (inmunodeficiencias humorales).

- Enfermedades por desregulación inmune.

- Defectos en los fagocitos (número y/o función).

- Defectos en la inmunidad intrínseca e innata.

- Enfermedades autoinflamatorias.

- Déficits de complemento.

- Fenocopias de inmunodeficiencias (causadas por mecanismos adquiridos

Las más frecuentes son los defectos predominantemente de anticuerpos (inmunodeficiencias humorales) y de ellas como hemos comentado previamente el Déficit de IgA.

¿Son graves las inmunodeficiencias primarias?

Actualmente se conocen más de 300 inmunodeficiencias primarias, y aunque algunas son muy graves, las más frecuentes, como el déficit aislado de IgA, suelen tener manifestaciones clínicas leves. Dentro del grupo de las inmunodeficiencias graves, algunas pueden beneficiarse de terapias que permiten alcanzar una vida prácticamente normal, como el tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas, o, en los casos indicados, el trasplante de progenitores hematopoyéticos, entre otros. No todas las inmunodeficiencias graves se resuelven con estos tratamientos y en ocasiones pueden llevar a múltiples complicaciones, e incluso a una muerte prematura.

¿Son contagiosas las inmunodeficiencias primarias?

No, no son contagiosas, no se transmiten de una persona a otra, aunque se tenga un contacto muy íntimo. Tampoco tienen ninguna relación con el virus del VIH.

¿Se heredan las inmunodeficiencias primarias?

Actualmente se conoce la herencia de la mayoría de las inmunodeficiencias primarias. De otras se sospecha que son de origen genético, pero no se ha identificado exactamente el gen y/o el tipo de herencia concreto.

¿Todas las inmunodeficiencias genéticas son heredadas?

Gran parte de los casos se han heredado, pero algunas pueden aparecer en una persona sin que nadie en toda su familia se la haya transmitido. Esto ocurre porque pueden aparecer mutaciones sobre genes previamente sanos.

¿Cómo se heredan las inmunodeficiencias genéticas?

Para conocer el tipo de herencia específica de una inmunodeficiencia consulte cada una de ellas más abajo. En esta pregunta se explica el modo general de herencia. La herencia genética es compleja y tiene muchas formas de clasificarse, pero de manera sencilla y frecuente se clasifica de dos formas: dominante/recesiva y autosómica/ligada al cromosoma X.

Para cada rasgo de una persona se heredan dos genes, uno del padre y otro de la madre. Si la herencia es de tipo recesivo, que es la forma de herencia más frecuente, los dos genes han de ser defectuosos para presentar la enfermedad. Si uno de los genes está sano, no se padece. Si la herencia es de tipo dominante, con un solo gen defectuoso ya se padece la enfermedad, aunque el otro gen esté sano.

Otro factor a considerar en la herencia de una enfermedad es si está ligada al cromosoma X, ligada al sexo, o bien si es autosómica, ligada a un cromosoma que no determina el sexo. Si es autosómica la padecen por igual hombres y mujeres. Para explicar la herencia ligada al sexo es necesario recordar que las mujeres tienen dos cromosomas X, y los hombres sólo uno. Cuando existe una enfermedad ligada al sexo, es excepcional que las mujeres tengan los dos cromosomas X con genes defectuosos, suelen tener sólo uno, y el otro sano. Clásicamente se afirmaba en las enfermedades ligadas al X recesivas que las mujeres no enfermaban, eran portadoras de la enfermedad sanas. Actualmente se sabe que el cromosoma X defectuoso en estas mujeres portadoras en ocasiones no está del todo inactivo, con lo que pueden manifestar características clínicas de la enfermedad. Por ese motivo, cada vez se cree más que la clasificación de herencia dominante y recesiva ligada a X es poco clara, y en muchas ocasiones se emplea el término herencia ligada a X para ambos tipos.

¿Cómo se transmiten las autosómicas recesivas?

Para transmitir la enfermedad tiene que coincidir que tanto padre como madre tengan un gen defectuoso. Lo habitual es que ambos tengan un gen sano y uno defectuoso, y no padecer la enfermedad ninguno, ser simplemente portadores sanos. La herencia será igual para hijos e hijas.

Si un/a hijo/a hereda los dos genes sanos no padecerá la enfermedad ni será portador/a, ni la transmitirá a sus descendientes. Existe un 25% de probabilidades de que ocurra esto.

Si un/a hijo/a hereda un gen sano y otro defectuoso, será como sus padres, no padecerá la enfermedad, pero puede transmitir el gen defectuoso a sus hijos/as, que seguirán siendo portadores. Existe un 50% de probabilidades de que ocurra esto.

Si un/a hijo/a hereda el gen defectuoso del padre y el de la madre padecerá los síntomas de la enfermedad. No solo padecerá la enfermedad, sino que, en caso de tener hijos/as, siempre les transmitirá el gen defectuoso y serán portadores. Existe un 25% de probabilidades de que ocurra esto.

¿Cómo se transmiten las autosómicas dominantes?

La persona, tanto hombre como mujer, que tenga un gen defectuoso, aunque el otro esté sano, padecerá los síntomas de la enfermedad.

Si sus hijos/as heredan el gen defectuoso también padecerán la enfermedad y seguirán transmitiéndosela a sus hijos/as. Hay un 50% de probabilidades de que ocurra esto.

Si sus hijos/as heredan el gen sano ni padecerán la enfermedad ni la transmitirán a su descendencia. Hay un 50% de probabilidades de que ocurra esto.

¿Cómo se transmiten las recesivas ligadas a X (ligadas al sexo)?

Como se comentó previamente, los términos herencia recesiva ligada a X y herencia dominante ligada a X cada vez se emplean menos por separado. Teóricamente las enfermedades ligadas al cromosoma X con herencia recesiva sólo las pueden padecer los hombres, que tienen un solo cromosoma X; como las mujeres poseen dos cromosomas X y uno suele estar sano, ellas transmiten la enfermedad, pero no la padecen. Esta última afirmación no es del todo cierta en algunos casos de portadoras, que sí presentan síntomas, como en el caso de la enfermedad granulomatosa crónica.

Respecto al patrón de herencia, si tienen una hija, ésta puede heredar el gen sano de la madre y el gen sano del padre, con lo cual no padecerá ni transmitirá la enfermedad. Existe un 50% de probabilidades de que ocurra esto.

Si tienen una hija que hereda el gen defectuoso de la madre y el gen sano del padre, estará en la misma situación que la madre, será una portadora. Hay un 50% de probabilidades de que ocurra esto.

Si tienen un hijo varón, éste puede heredar el gen sano del cromosoma X materno, pero no hereda ningún cromosoma X del padre, sino el cromosoma Y. Este hijo ni padecerá la enfermedad ni la transmitirá a su descendencia. Existe un 50% de probabilidades de que ocurra esto.

Si tienen un hijo varón que hereda el gen defectuoso del cromosoma X materno, al no heredar ningún cromosoma X del padre, padecerá los síntomas de la enfermedad. Hay un 50% de probabilidades de que ocurra esto. Si este varón enfermo tiene hijos, todos ellos estarán sanos, sin padecer la enfermedad ni transmitirla a nadie. Si, en cambio, tiene hijas, a todas ellas les transmitirá el gen del cromosoma X defectuoso, con lo que serán portadoras, igual que su abuela paterna.

¿Cómo se transmiten las dominantes ligadas a X (ligadas al sexo)?

En las enfermedades con herencia dominante ligada al cromosoma X es suficiente heredar un cromosoma X afecto para que se exprese la enfermedad. Las enfermedades ligadas al cromosoma X dominantes son muy poco frecuentes. De hecho, en la clasificación actual de las inmunodeficiencias no se conoce ninguna con este patrón de herencia.

¿Cómo se clasifican las inmunodeficiencias primarias?

Según la última clasificación de la Unión Internacional de las Sociedades de Inmunología (IUIS), se clasifican en nueve grupos:

1– Inmunodeficiencias combinadas

2- Inmunodeficiencias combinadas con características sindrómicas

3 – Inmunodeficiencias predominantemente de anticuerpos.

4 – Enfermedades de disregulación inmune

5 – Defectos del numero y función de las células fagocíticas

6 – Defectos de la inmunidad intrínseca e innata

7- Enfermedades autoinflamatorias

8 – Defectos de la cascada del Complemento

9.- Fenocopias de inmunodeficiencias congénitas

¿Qué síntomas causan las inmunodeficiencias primarias?

Suelen cursar con más infecciones de lo habitual. Las infecciones pueden ser más graves de lo habitual, más frecuentes o no responder bien con los antibióticos utilizados. A veces los pacientes tienen síntomas por gérmenes que en condiciones normales no producen problemas porque son poco agresivos.

Las infecciones más frecuentes son las respiratorias (neumonías, bronquitis, sinusitis, otitis, faringitis…), del aparato digestivo (diarreas, sobre todo) y de piel (tanto superficiales como profundas). Con mucha menos frecuencia y según el tipo de inmunodeficiencia, pueden producirse infecciones internas, como meningitis, sepsis, artritis, etc.

En niños también puede darse un retraso en el peso y la talla, por efecto de la inmunodeficiencia en sí, por las repetidas infecciones.

También pueden aparecer enfermedades reumáticas o autoinmunes. Cuando la inmunodeficiencia aparece en adultos, y a veces también en niños, estas enfermedades pueden ser los primeros síntomas.

¿A qué edad aparecen las inmunodeficiencias primarias?

Muchas de ellas aparecen cuando se acaban las defensas (inmunoglobulinas) que pasaron desde la madre al niño durante el embarazo, es decir, empiezan a tener infecciones a partir de los 4-6 meses, habiendo estado previamente bien. Algunas inmunodeficiencias, generalmente más graves, aparecen muy pronto, a veces desde las primeras semanas, o incluso días, de vida. Tampoco es raro que ciertas inmunodeficiencias se manifiesten ya en la edad adulta.

¿Cuándo se sospecha una inmunodeficiencia primaria?

Se sospecha cuando se dan los síntomas anteriores. Hay otras alteraciones pueden confundirnos, como la fibrosis quística, que también da infecciones respiratorias y mala ganancia de peso; las alergias, que pueden dar síntomas repetidos respiratorios, digestivos o de piel; asimismo, cuando los niños comienzan a ir a la guardería presentan muchas infecciones... Siempre tenemos que pensar también en otras enfermedades que causen un descenso de nuestras defensas de forma secundaria, como alteraciones del riñón, infecciones graves como el VIH, etc.

Como orientación, algunas asociaciones de estudio de inmunodeficiencias proponen unos signos o señales de alarma para sospecha.

¿Cuáles son los signos de alarma de posible inmunodeficiencia?

Se describen diez signos de aviso, y hay sospecha alta cuando se presentan dos o más de ellos.

  1. Ocho o más otitis en un año.
  2. Dos o más sinusitis graves en un año.
  3. Dos o más meses tomando antibióticos con mal resultado.
  4. Dos o más neumonías en un año.
  5. No aumentar de peso y talla con normalidad.
  6. Abscesos profundos (infecciones con pus) repetidos en piel o en órganos interiores.
  7. Hongos persistentes en la boca o en la piel en mayores de un año.
  8. Necesidad de antibióticos intravenosos para eliminar infecciones.
  9. Dos o más infecciones internas severas.
  10. Historia familiar de inmunodeficiencia primaria.

¿Cómo se estudian las inmunodeficiencias primarias?

El estudio de las inmunodeficiencias primaras dependerá de los síntomas que presente el paciente. Se suele realizar una analítica para estudiar las inmunoglobulinas, las células de la sangre, o el complemento, sin olvidar que muchas inmunodeficiencias pueden tener un defecto principal en un componente y algún defecto secundario en los otros componentes.

Siempre habrá que ver si puede tratarse de una enfermedad diferente, como las nombradas anteriormente (fibrosis quística, alergia, enfermedades que produzcan descenso de las defensas de forma secundaria...).

¿Cómo se estudian las alteraciones de las inmunoglobulinas?

Se realizan análisis de sangre que miden la cantidad de las diferentes inmunoglobulinas. Se puede tener carencia de una sola, por ejemplo la IgA, o de varias a la vez. Alguna inmunodeficiencia se caracteriza por tener niveles bajos de alguna inmunoglobulina, pero anormalmente altos de la IgM o de la IgE. Los niveles obtenidos deben compararse con los rangos de referencias normales ajustados por edad, ya que niveles que son bajos en un niño mayor pueden ser normales en un lactante. La interpretación de los niveles séricos de IgG durante los primeros meses de vida debe tener en cuenta la presencia o ausencia de IgG materna. La IgA y la IgG pueden ser normales en un bebé menor de 6 meses porque le han pasado de la madre durante el embarazo, aunque en realidad el niño no esté fabricando sus propias inmunoglobulinas. Muchas veces una sola determinación de inmunoglobulinas puede ser insuficiente y se debe repetir en más de una ocasión para tener claro un diagnóstico.

Además del estudio antes mencionado, en ocasiones se debe evaluar la funcionalidad de la producción de los anticuerpos. En líneas generales, este proceso implica el estudio de títulos de anticuerpos específicos generados en respuesta a las vacunas de proteínas y de polisacáridos, por ejemplo los anticuerpos que se forman en el cuerpo cuando se vacuna frente al tétanos, la hepatitis, el sarampión o el neumococo.

¿Cómo se estudian las células en las inmunodeficiencias?

Se estudia si el número de células es el normal, y además se debe valorar también su funcionamiento. Un análisis de sangre normal mira el número total de leucocitos, otro análisis algo más elaborado identifica la cantidad de los diferentes subtipos: linfocitos CD4, CD8, etc.

Además del número total se estudia su capacidad para cumplir sus funciones: se cultivan con diversas sustancias para ver cómo reaccionan, si se multiplican adecuadamente, si entran en actividad y si completan dicha actividad de modo adecuado.

¿Cómo se estudia el sistema del complemento?

Se determina la cantidad total de algunas proteínas que forman el sistema del complemento. Si el nivel es normal se debe valorar también si el funcionamiento es el adecuado, pues pueden estar en cantidad normal pero tener un funcionamiento defectuoso.

La prueba llamada CH50 valora globalmente el sistema del complemento, pero no identifica qué proteína concreta está afectada.

¿Se hacen otros estudios en las inmunodeficiencias primarias?

Según la sospecha se pueden hacer determinaciones de algunas enzimas u otras moléculas especiales. Si se conoce el defecto genético concreto, se puede hacer un estudio específico para identificar si el gen defectuoso está presente. Se han identificado más de 300 defectos genéticos como causas de inmunodeficiencias primarias. La identificación de un defecto molecular que causa la enfermedad puede confirmar la presencia de inmunodeficiencia primaria.

¿Es complicado el estudio de inmunodeficiencias primarias?

Algunos análisis se hacen en casi cualquier laboratorio, como las determinaciones de inmunoglobulinas o el número total y tipos principales de leucocitos. Otros se hacen en laboratorios más especializados, como los subtipos de linfocitos. Otros, como los de funcionamiento celular, determinaciones de enzimas o estudios genéticos se hacen en muy pocos centros de referencia, que centralizan el estudio de grandes áreas de población.

Algunos análisis, además de en el paciente con sospecha, deben hacerse al mismo tiempo en personas, generalmente familiares, que no estén afectados, para tener un punto de comparación o para elaborar un consejo genético.

¿Cómo se interpretan los resultados de los análisis?

El especialista valora integralmente todos los datos: edad y sexo del paciente, síntomas que presenta, tipo de infecciones que padece, exploración física, datos familiares, estudios radiológicos, resultados de los análisis, estudio genético, y determina si se padece una inmunodeficiencia, qué clase de inmunodeficiencia en concreto, y el tratamiento que necesitará.

Los casos más típicos tienen un diagnóstico más claro, mientras que en casos dudosos puede ser necesario hacer un seguimiento más o menos prolongado hasta que se clarifique la situación.

¿Cuál es el tratamiento de las inmunodeficiencias primarias?

El tratamiento varía según la inmunodeficiencia concreta. Las más leves pueden no necesitar de un tratamiento específico, sino sólo seguimiento. Las más sintomáticas tienen diferentes tratamientos, aunque hay algunas actitudes comunes. Éstas incluyen el uso de inmunoglobulinas sustitutivas, antibióticos y otros antimicrobianos, inmunomoduladores, vacunación a paciente y familiares, fisioterapia respiratoria, revisión de la higiene, nutrición y estilo de vida, todo ello para el control de síntomas y prevención de complicaciones o reagudizaciones. Así mismo, disponemos de otros tratamientos con intención curativa en formas concretas de inmunodeficiencia primaria, como son el trasplante de progenitores hematopoyéticos (trasplante de médula ósea o de células madre de cordón umbilical) y se está desarrollando la terapia génica. Algunos tratamientos se pueden aplicar en cualquier hospital, y otros se hacen en centros hospitalarios de referencia a nivel nacional e internacional.

¿Qué es el tratamiento con inmunoglobulinas?

En los casos en que hay déficit de la inmunoglobulina G (IgG) puede necesitarse la administración de dicha inmunoglobulina (Ig). Hay varios isotipos de Ig humana en la sangre (IgG, IgA e IgM). Entre estos, la IgG es la que tiene la mayor concentración en sangre y fluidos corporales y es la fundamental para la protección contra las infecciones. El tratamiento con Igs no se usa para los déficits de otras inmunoglobulinas como la IgA.

Las inmunoglobulinas no se fabrican, sino que se obtienen de la donación de sangre de decenas de miles de donantes cuidadosamente cribados; el producto de Igs resultante contiene un amplio repertorio de Igs protectoras, que son mayoritariamente IgG. Se realizan estrictas medidas de control para asegurarse de que no puedan transmitir la hepatitis, el SIDA u otros enfermedades infecciosas. Existen dos vías de administración posibles de las inmunoglobulinas: por vía intravenosa, en hospitales, cada 3-4 semanas, o por vía subcutánea, en el domicilio, autoinyectada por los pacientes, a intervalos variables según el producto administrado. La duración de la reposición de las Igs en principio es indefinida, para toda la vida.
Las inmunoglobulinas se suelen tolerar bien, pero a algunas personas les causan efectos secundarios como malestar, dolores de cabeza, fiebre, o vómitos. Se usa medicación para disminuir estos síntomas.

¿Qué es el tratamiento con trasplante?

Se indica en algunas formas de inmunodeficiencia primaria, habitualmente las más sintomáticas o con mayores riesgos de complicaciones. Las células del sistema inmunológico derivan de las células madre hematopoyéticas que se encuentran en la médula ósea y en el cordón umbilical. Se administran células sanas del donante al paciente receptor para que se reproduzcan en él y desempeñen correctamente la función inmune defectuosa. Los primeros trasplantes en inmunodeficiencia primaria se realizaron en 1968, en inmunodeficiencia combinada grave y en el síndrome de Wiskott-Aldrich. Es un tratamiento que se hace en centros especializados.

Para el procedimiento, se busca un donante de médula ósea compatible, a veces de la familia, a veces no emparentado gracias a registros internacionales de cientos de miles de donantes, o se usan células madre de cordón umbilical. Cuanto más compatible sea el donante, más probabilidad de éxito y menos probabilidad de reacciones adversas.

Puede ser necesario que previamente el paciente reciba irradiación y medicación inmunosupresora para que no rechace el trasplante (fase del trasplante denominada “acondicionamiento”). Durante esa fase, sus defensas disminuyen aún más y el riesgo de infección aumenta, por lo que hay que hacer un aislamiento muy riguroso.

Una posible complicación es que las células trasplantadas ataquen al paciente receptor o que el trasplante no tenga éxito. Se usa medicación inmunosupresora para intentar evitarlas. 

Actualmente el listado de inmunodeficiencias primarias en las que se recomienda el trasplante está aumentando, gracias al perfeccionamiento en la técnica del trasplante, que ha disminuido de forma significativa las complicaciones asociadas al mismo.

¿Qué es el tratamiento con linfoquinas o con enzimas?

En algunas inmunodeficiencias hay déficit de alguna linfoquinas o alguna enzima, proteínas necesarias para el correcto funcionamiento del sistema inmune. Se intenta remediar esas carencias administrando el sustituto correspondiente.

¿Qué es la terapia génica?

Tiene el potencial de curar enfermedades genéticas introduciendo el gen sano en un número suficiente de células para tratar la deficiencia. Se aísla el gen sano y por medio de un virus inofensivo, éste se introduce en el cuerpo del paciente: el virus o vector es el encargado de “infectar” las células que portan el gen defectuoso, e insertar en ellas el gen sano, para que así las células recuperen el funcionamiento normal.

La terapia génica se está desarrollando para algunas inmunodeficiencias primarias que tienen un defecto genético identificado. En las mismas, se utiliza la médula ósea del paciente recolectada por aspirado o aféresis y las células madre hematopoyéticas se transducen o “infectan” in vitro (en el laboratorio) con un virus de tipo retrovirus o lentivirus que porta el gen sano. Estas células transducidas se infunden después en el paciente, esperando que las nuevas células que expresan el gen sano se multipliquen y ejerzan su función correcta.

La terapia génica está optimizada para algunas inmunodeficiencias primarias (déficit de adenosin-deaminasa), pero para otras aún está en fase de investigación (para que el virus (vector) sea el más seguro posible, inserte el gen en la célula que toca, y que ésta célula luego pueda reproducirse con normalidad, etc…). Por otra parte hay que esperar que las células en las que el virus introduzca el gen sean las adecuadas y que luego se reproduzcan.

Otras técnicas nuevas aún en estudio (las técnicas de edición génica), buscan evitar el uso de vectores o virus, y en ellas el método es diferente: se extraen células defectuosas del paciente, se corrige el gen defectuoso por métodos de laboratorio, y luego se devuelven al interior del paciente, esperando que se reproduzcan con normalidad. Éstas aún no están suficientemente avanzadas para ser utilizadas en pacientes.

¿Dónde se hace el tratamiento de las inmunodeficiencias?

Algunos aspectos del tratamiento pueden hacerse en casi todos los hospitales, como la administración de antibióticos, la inyección de inmunoglobulinas, o la atención a algunas complicaciones.

Otros aspectos, como los trasplantes o la terapia génica, se realizan en hospitales especializados de referencia a nivel nacional o internacional.

¿Cómo se usan los antibióticos en las inmunodeficiencias?

Cuando aparecen los primeros síntomas de una infección se debe usar el tratamiento antibiótico de manera muy precoz, sin esperar a que los síntomas progresen. Es muy importante en las inmunodeficiencias primarias realizar las analíticas de cultivo necesarias para identificar el microbio responsable. Estas técnicas requieren de la recogida de muestras del foco de la infección (pus, sangre, orina o mucosidad en infección respiratoria…), y suelen tardar unos días en dar el resultado. En espera del mismo, se debe empezar el tratamiento empírico (dirigido a los gérmenes más frecuentes causantes de la infección) de inmediato, y posteriormente se valorará cuando llegan los resultados si es necesario el cambio de tratamiento respecto al inicial. En caso de que la infección no sea debida a bacterias, sino a virus, hongos o parásitos, se debe ajustar el tratamiento al que corresponda.

El tratamiento antimicrobiano puede administrarse por vía oral o por vía parenteral, habitualmente intravenosa. Suelen ser tratamientos más prolongados en pacientes inmunodeficientes.

En algunas inmunodeficiencias primarias se necesita el uso de antibióticos profilácticos. Éstos suelen pautarse durante un tiempo prolongado, aunque no haya síntomas de infección, dado que son preventivos, para evitar que llegue a producirse una infección por algún microbio de los más habituales en esa forma de inmunodeficiencia primaria.

¿Se pueden vacunar las personas con inmunodeficiencia?

Sí, con alguna excepción, en función del tipo de vacuna y del tipo de inmunodeficiencia.

Las vacunas se pueden dividir en dos grupos: las de gérmenes atenuados y las de gérmenes inactivados.

Las vacunas de gérmenes atenuados son vacunas de gérmenes debilitados pero que están vivos. En un individuo sano no pueden producir infección, pero sí pueden producirla en una persona a la que le fallan las defensas. Por eso no deben administrarse en pacientes con riesgo especial (los diagnosticados de agammaglobulinemia congénita e inmunodeficiencia combinada grave), mientras que en otros tipos de inmunodeficiencia el especialista recomendará lo más adecuado para cada paciente concreto.

Son vacunas de gérmenes atenuados: la triple vírica (sarampión, paperas y rubeola), la vacuna de la fiebre amarilla, la de la fiebre tifoidea oral, rotavirus, varicela, la BCG o vacuna de la tuberculosis, algún tipo de vacuna de polio y algunas de la gripe.

Las vacunas de gérmenes inactivados son vacunas de gérmenes muertos o de componentes o partes de gérmenes, por lo que no pueden producir infección. Es por esto que están permitidas en cualquier tipo de inmunodeficiencia, también en los casos más graves.

Algunas vacunas de gérmenes inactivados son: la vacuna del tétanos, la del neumococo o la de los diferentes tipos de meningococo.

La vacuna antigripal que se utiliza en las campañas anuales en España es una vacuna inactivada, que puede recibir sin riesgo cualquier persona con inmunodeficiencia.

¿Se pueden vacunar los familiares de las personas con inmunodeficiencias?

Como norma general sí, para así disminuir el riesgo de contagio de infecciones a los pacientes inmunodeficientes.

Hay una excepción: tal y como se explicó en la pregunta anterior, algunos pacientes con inmunodeficiencia grave no pueden recibir vacunas de gérmenes vivos atenuados. En estos casos los familiares sí deberían vacunarse, pero tomando alguna precaución.

Por ejemplo, un hermano sano de un inmunodeficiente al que se administre una vacuna de gérmenes vivos atenuados no puede sufrir la infección, pero sí puede eliminar el germen en las 2 semanas siguientes aunque no tenga ningún síntoma, y por tanto contagiarlo. Lo recomendable es aislar al paciente del hermano durante 2 semanas tras la vacunación. Si no se pueden aislar durante este tiempo, el especialista recomendará si conviene administrarla según cómo de alto sea el riesgo para el inmunodeficiente.

¿Qué se hace si un familiar tiene una enfermedad infecciosa?

Se debe intentar aislar al paciente del familiar infectado todo lo posible, porque el riesgo de contagio es en general muy alto.

Además, se debe consultar con el especialista, porque en algunos casos como por ejemplo tras estar en contacto con una persona con varicela, existen tratamientos preventivos que son eficaces para disminuir el riesgo de infección.

¿Qué tratamiento nutritivo se usa en las inmunodeficiencias?

Lo fundamental, al igual que en cualquier individuo sano, es seguir una alimentación variada y equilibrada.

Pero como puede ocurrir en cualquier paciente con una enfermedad crónica grave, puede haber alguna carencia de nutrientes (por un mayor gasto, por una menor ingesta, etc.). En los casos en los que se detecte alguna deficiencia se podrán hacer recomendaciones sobre la dieta o incluso indicar suplementos alimenticios.

¿Qué tratamiento se usa para los síntomas asociados?

No hay un tratamiento único, ya que los síntomas asociados son muy variados y no tienen por qué estar relacionados con las infecciones.

Es importante conocer qué problemas asociados suele tener cada tipo de inmunodeficiencia para hacer controles periódicos que permitan detectarlos y tratarlos precozmente.

Por ejemplo puede haber anemia o plaquetas bajas en la sangre que se tratan en algunos casos con transfusiones, dermatitis que se trata de forma similar a la dermatitis atópica, falta de calcio que requerirá dar suplementos, etc.

¿Cuáles son las complicaciones más frecuentes de las inmunodeficiencias?

Las complicaciones más frecuentes son el deterioro del aparato respiratorio, las enfermedades autoinmunes y los tumores malignos.

Los personas con inmunodeficiencia tienen con mucha frecuencia infecciones respiratorias. Los pulmones se van deteriorando poco a poco, lo que a su vez genera más riesgo de infección, creando un círculo vicioso que puede llevar a un fallo de la función respiratoria.

El sistema inmune falla por defecto en las inmunodeficiencias, aumentando el riesgo de infecciones. Pero en los pacientes que asocian enfermedades autoinmunes falla también por exceso, de forma que el sistema de defensa ataca por error al propio cuerpo y produce daños.

Otra de las funciones del sistema inmune es vigilar la aparición de células que se vuelven cancerosas y eliminarlas. En personas con inmunodeficiencia puede fallar también esta función, por lo que tienen más riesgo de padecer cáncer. Pueden desarrollar tanto tumores de órganos sólidos (como por ejemplo el pulmón), como enfermedades malignas de la sangre (como leucemias o linfomas).

¿Cómo se trata el deterioro del aparato respiratorio?

Es fundamental tratar las infecciones respiratorias de forma precoz con el antibiótico adecuado para que produzcan el menor deterioro pulmonar posible.

Pero a veces no es suficiente con esto y hay pacientes con infecciones repetidas o que ya tienen un deterioro del aparato respiratorio que necesitan tratamiento antibiótico preventivo crónico.

En ocasiones puede ser necesarios tratamientos de fisioterapia respiratoria para facilitar la eliminación de secreciones.

En casos más graves pueden precisar la administración de oxígeno bien durante las infecciones o incluso de forma continuada.

¿Cómo se tratan las enfermedades autoinmunes?

Son enfermedades muy distintas entre sí, por lo que cada una de ellas tendrá su tratamiento específico.

Con frecuencia es necesario emplear corticoides o fármacos inmunosupresores. Estos fármacos agravan la inmunodeficiencia y aumentan más aún el riesgo de infección, pero en algunos casos son imprescindibles para controlar las manifestaciones autoinmunes.

Son ejemplos de estas enfermedades autoimunes la diabetes, la celiaquía, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la dermatomiositis, diferentes tipos de vasculitis, la enfermedad inflamatoria intestinal, algunas endocrinopatías (como algunas enfermedades de la tiroides), glomerulonefritis o algunas afecciones de la sangre (anemia hemolítica, neutropenia o plaquetopenia).

¿Cómo se tratan los tumores malignos?

Se debe hacer el tratamiento adecuado para cada tipo de cáncer, que puede incluir corticoides, radioterapia o quimioterapia, con el consiguiente agravamiento de la inmunodeficiencia.

¿Cómo evolucionan las inmunodeficiencias?

Teniendo en cuenta la variabillidad de la gravedad y expresión de las inmunodeficiencias en general no se puede establecer un criterio uniforme de evolución. Por ejemplo, podemos hacer referencia a alteraciones aisladas como la hipogammaglobulinemia transitoria o el déficit de Ig A aislado cuyo curso es totalmente leve y no precisan ningún tratamiento específico.

En el extremo opuesto encontramos las inmunodeficiencias combinadas que sin un diagnóstico y tratamiento (posible en algunos casos) precoz y rápido pueden conducir a un peor pronóstico a corto plazo. Las etiquetadas como leves en la mayoría de las casos no precisan soporte. Dentro de las graves, alguna puede tener un tratamiento curativo (trasplante de progenitores hematopoyéticos), otras precisan de seguimiento exhaustivo (tratamiento periódico y vigilancia de complicaciones) como por ejemplo en la Enfermedad de Bruton. En otras patologías graves solo se puede tratar las infecciones y otras complicaciones que surjan durante el curso de la enfermedad. Por tanto, cada patología tiene una gravedad y una evolución variable, no sólo por la patología en sí misma sino porque en cada paciente la expresión clínica es diferente.

¿Cómo se hace el seguimiento de las inmunodeficiencias?

Se deben realizar controles clínicos para facilitar el diagnóstico precoz de infecciones y otro tipo de complicaciones relacionadas con la enfermedad: enfermedades autoinmunes, enfermedades malignas relacionadas...Así mismo es muy importante hacer un seguimiento del desarrollo psicomotor, de peso y de talla.

Aquellas patologías que cursan con déficit de inmunoglobulinas requerirán controles analíticos periódicos, que facilitarán el ajuste de las dosis necesarias de medicación. En los defectos inmunológicos celulares los controles analíticos de éstas no son necesarios una vez se ha establecido el diagnóstico. En caso de haber recibido un trasplante de progenitores hematopoyéticos el seguimiento de éste será el habitual en las unidades de trasplante.

¿Se deben estudiar los familiares de los inmunodeficientes?

En general sí es conveniente. En los casos en que se ha identificado una alteración genética es recomendable estudiar a los padres y hermanos, bien para identificar el origen de esa alteración genética detectada, bien para poder realizar un adecuado consejo genético a la familia.

El estudio genético de los familiares nos permitirá detectar a los portadores sanos de la enfermedad, es decir, a aquellas personas que portan el gen anómalo y que podrían transmitirlo a sus descendientes.

Según el tipo de inmunodeficiencia de que se trate podemos encontrarnos con que algún familiar sea portador de la enfermedad pero no haya desarrollado síntomas hasta la fecha, o que la gravedad sea menor que en la persona afecta y los síntomas hayan pasado desapercibidos.

¿Qué es el consejo genético?

El consejo genético es la información que podemos transmitir a los familiares en la consulta en relación con la herencia genética de la enfermedad.

Cuando se conoce el tipo de herencia de una inmunodeficiencia se puede calcular el riesgo de que aparezca la enfermedad en cada uno de los siguientes hijos que se tengan en la pareja.

Este cálculo de probabilidades depende del tipo de herencia de cada inmunodeficiencia, no es lo mismo una enfermedad que se transmita mediante herencia ligada al cromosoma X en cuyo caso todos los hijos varones estarán afectos, sin embargo, las hijas serán sanas, que una enfermedad heredada con herencia autosómica dominante o recesiva.

Disponemos de 22 pares de cromosomas no sexuales, cada par está compuesto por dos alelos, uno heredado del padre y uno de la madre. La herencia autosómica recesiva es aquella en la el alelo alterado es recesivo sobre el normal por lo que con una sola copia del alelo alterado no se expresa la enfermedad, se necesita tener alteradas las dos copias. Al formar parte de los cromosomas no sexuales, autosomas, el alelo afecto debe heredarse tanto del padre como de la madre para que se de la enfermedad. En este tipo de herencia la enfermedad se suele saltar alguna generación en la familia. Cada persona afectada tiene normalmente ambos progenitores sanos pero portadores del alelo mutado. Los hijos de una pareja en la que ambos son portadores tienen una probabilidad del 50% de ser portadores de una copia del alelo alterado (no expresaran la enfermedad pero podrían transmitirla a sus descendientes), 25% de probabilidad de tener dos copias del alelo alterado y desarrollar la enfermedad autosómica recesiva y 25% de probabilidad de heredar dos copias del alelo normal y no desarrollar la enfermedad ni ser portador.

En la herencia autosómica dominante el alelo afecto es dominante sobre el sano, por lo tanto, con que dispongamos de una sola copia del alelo enfermo se expresará la enfermedad. Al igual que en la forma recesiva, no diferencias de sexo, ambos hijos e hijas podrán estar afectados porque el alelo afecto se sitúa en los cromosomas no sexuales, autosomas. Y también por tanto, el alelo afecto se podrá haber heredado tanto del padre como de la madre y en este caso todas las generaciones suelen estar afectas, cada enfermo tiene normalmente un progenitor enfermo y una probabilidad del 50% con cada hijo de que este herede el alelo mutado y desarrolle la enfermedad autosómica dominante.

¿Pueden diagnosticarse inmunodeficiencias durante el embarazo?

Puede hacerse si se conoce el gen alterado de la enfermedad, siempre y cuando, uno de los familiares ya ha sido estudiado y diagnosticado a nivel genético. El diagnóstico prenatal se puede realizar a través de dos técnicas: amniocentesis o mediante biopsia de vellosidades coriales.

La amniocentesis consiste en la punción del útero para extraer líquido amniótico. En este líquido flotan células desprendidas del embrión, y en ellas se puede estudiar si el gen responsable de la enfermedad está presente.

La ventaja de realizar diagnóstico prenatal está en poder realizar un tratamiento y seguimiento desde el momento del nacimiento, en el caso de que exista tratamiento para dicha enfermedad. En caso de existir un tratamiento curativo, por ejemplo, trasplante de progenitores hematopoyéticos, este se podrá realizar de forma muy precoz evitando las posibles complicaciones de la enfermedad dejada a su curso evolutivo natural. Además, para el éxito del tratamiento en algunas enfermedades es crucial que este tenga lugar en los primeros 3 meses de vida. En algunas inmunodeficiencias, según la legislación del país, puede contemplarse una interrupción del embarazo.

¿Cuáles son las principales inmunodeficiencias?

Se han descrito hasta la fecha alrededor de 350 inmunodeficiencias, estas son enfermedades crónicas y relativamente poco frecuentes. A continuación se describirán las más conocidas, exponiendo resumidamente algunos datos sobre el tipo de herencia, síntomas, diagnóstico, complicaciones, tratamiento y evolución. Para interpretar estos datos consúltense todas las preguntas anteriores. Para ampliar detalles se pueden consultar otras páginas en Internet, como www.primaryimmune.org o www.jmfworld.com (en inglés).

Hipogammaglobulinemia transitoria

Puede considerarse que no es una inmunodeficiencia verdadera, sino un retraso en la maduración del sistema inmune. Antes del nacimiento se produce el paso de inmunoglobulinas a través de la placenta de la madre al feto, estas inmunoglobulinas darán protección al lactante durante los primeros meses de vida (3-6 meses) mientras éste empieza a producir sus propias inmunoglobulinas. Clásicamente se ha considerado que la hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia es una prolongación de este descenso “normal” de las inmunoglobulinas.

Para el diagnóstico es necesario un descenso de la inmunoglobulina G (IgG) asociado o no a descenso de inmunoglobulina A (IgA) y/o inmunoglobulina M (IgM). La mayoría de pacientes presentan una respuesta normal a las infecciones y a las vacunas administradas.

La clínica más frecuente son las infecciones respiratorias recurrentes (otitis, bronquitis,…) y con menor frecuencia infecciones de la vía urinaria y las gastroenteritis, siendo las infecciones graves excepcionales. Algunos pacientes pueden no tener síntomas.

Los niveles de inmunoglobulinas se normalizan entre los 2 y 4 años de vida, aunque en algunos casos puede retrasarse (primera década). El tratamiento es el de las infecciones y raramente es necesario realizar tratamiento con antibióticos preventivos o con inmunoglobulinas endovenosas. El diagnóstico definitivo se establece retrospectivamente, es decir, una vez resueltas las infecciones y normalizadas las inmunoglobulinas.

Déficit selectivo de IgA

Es la inmunodeficiencia más frecuente y asintomática en la mayoría de pacientes. En población caucásica la prevalencia es de 1/100 a 1/1000.
Se ha asociado a diversas alteraciones genéticas aunque ninguna de ellas es la causa del déficit selectivo de IgA. El factor de riesgo más importante para tener un déficit de IgA es tener un familiar afecto. Afecta por igual a hombres y mujeres.

Algunos pacientes (una tercera parte) consultan por síntomas. Los más frecuentes son la infecciones respiratorias recurrentes, aunque también pueden tener infecciones gastrointestinales e infecciones por Giardia lamblia. Otros síntomas que se presentan en pacientes con déficit selectivo de IgA son las enfermedades autoinmunes, las enfermedades alérgicas y las reacciones alérgicas tras la administración de transfusiones con productos sanguíneos.

El diagnóstico definitivo no debe establecerse hasta los 4 años de edad, se miden los niveles de IgA que deben ser menores a 7 mg/dL (algunos pacientes pueden normalizar los valores de IgA en la adolescencia). Las otras inmunoglobulinas son normales y la función celular también.

Los pacientes deben recibir información sobre su inmunodeficiencia y las posibles enfermedades que se pueden asociar, teniendo en cuenta que la mayoría de pacientes no tienen síntomas y realizan una vida normal. Se realiza el tratamiento de las infecciones, ocasionalmente se indica tratamiento preventivo si son muy frecuentes. También se realiza el tratamiento específico de las enfermedades alérgicas y/o autoinmunes que puedan presentar.

La evolución en general es buena, incluso una parte de los pacientes pediátricos con déficit parcial de IgA pueden normalizar los valores de IgA, pero también una parte puede evolucionar a asociar otros déficits inmunitarios y por tanto se aconseja seguir regularmente a los pacientes.

Inmunodeficiencia común variable

La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es la inmunodeficiencia más frecuente de las sintomáticas. Se trata de una alteración inmunológica heterogénea que se caracteriza por un defecto de la maduración de las células B y en consecuencia una alteración en la producción de inmunoglobulinas. En los últimos años han empezado a describirse algunas alteraciones genéticas asociadas a IDCV hasta en el 20% de los pacientes. Se presenta tanto en hombres como en mujeres, aunque en la infancia existe un predominio en varones. Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con IDCV se diagnostican en la edad pediátrica.

Característicamente presentan infecciones bacterianas de repetición, sobretodo respiratorias (otitis, sinusitis, neumonías,…) y también gastrointestinales. Pero las presentaciones clínicas son muy variadas y pueden mostrar: enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, retraso en el crecimiento, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad granulomatosa y aumento de riesgo de neoplasias.

El diagnóstico se establece mediante la determinación de las inmunoglobulinas en sangre que están descendidas, también se encuentra alteración en la respuesta a vacunas y pueden presentar alternación en número y/o función de las células B y T. El diagnóstico se establece a partir de los 4 años de edad y deben excluirse otras causas del descenso de las inmunoglobulinas.

El tratamiento se basa en la sustitución de la inmunoglobulina G (IgG) que puede administrarse vías endovenosa o subcutánea. Este tratamiento mejora los síntomas infecciosos (por la falta de producción de inmunoglobulinas) pero no los causados por desregulación inmunitaria como las enfermedades autoinmunes, inflamatorias o la linfadenopatía. Deben tratarse precozmente las infecciones para prevenir complicaciones pulmonares como las bronquiectasias, así como realizar el tratamiento específico para las enfermedades (autoinmunes, inflamatorias,…) que se puedan presentar.

Agammaglobulinemia ligada a X o ligada al sexo

También llamada enfermedad de Bruton. Las células B maduran y se convierten en células plasmáticas que van a producir inmunoglobulinas. Cualquier alteración de este desarrollo conduce a una disminución (hipogammaglobulinemia) o casi ausencia (agammaglobulinemia) de la producción de las inmunoglobulinas. Se trata de una inmunodeficiencia con disminución importante de las inmunoglobulinas, alteración en la respuesta vacunal y aumento del riesgo de infecciones.

Se debe a una mutación en el gen Btk (Bruton tyrosine kinase) localizado en el cromosoma X, afecta varones y las mujeres son las portadoras de la enfermedad.

Entre los 3 y 18 meses de vida aparecen infecciones bacterianas recurrentes de vías respiratorias (otitis, neumonías, sinusitis), también pueden presentar infecciones graves (sepsis, infecciones óseas y/o articulares, meningitis) y/o gastroenteritis. También son más susceptibles a infecciones víricas y que éstas puedan cronificar. También asocian mayor probabilidad de presentar enfermedades autoinmunes o inflamatorias.

El diagnóstico se establece tras la sospecha clínica con una analítica compatible (disminución o ausencia de células B y inmunoglobulinas así como falta de respuesta a las vacunas) y el estudio genético.

El tratamiento se basa en la sustitución de la inmunoglobulina G (IgG) que puede administrarse vías endovenosa o subcutánea. También debe realizarse el tratamiento antibiótico de las infecciones, así como medidas de prevención de éstas.

Presenta una buena evolución a largo plazo manteniendo el tratamiento con inmunoglobulinas, monitorizando la función pulmonar para prevenir complicaciones y realizando el tratamiento de las enfermedades autoinmunes si se presentan.

Actualmente se han descrito agammaglobulinemias distintas a la ligada al sexo aunque ésta sigue siendo la forma más frecuente. Hemos de sospechar de estas otras formas de agammmaglobulinemia (autosómica recesiva y autosómica dominante) cuando nos encontremos con pacientes con la misma clínica y hallazgos de laboratorio, pero que pueden ser mujeres o varones y no se encuentra mutación en el gen Btk.

Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)

Se trata de un grupo heterogéneo de enfermedades debidas a una alteración en el desarrollo y función de las células T (inmunidad celular) y B (inmunidad humoral). Se llama “grave” porque puede conllevar la muerte por infección en el primer año de vida sin tratamiento.

Actualmente en la mayoría de pacientes se identifica un gen causante de la enfermedad. Una parte importante de los pacientes con IDCG típica son a causa de una mutación (gen IL2RG) ligada al sexo (varones afectos, mujeres portadoras), en el resto de casos se trata de una herencia autosómica recesiva (ambos padres portadores).

Los pacientes presentan una importante susceptibilidad a infecciones, aparecen infecciones precoces, repetidas, graves y prolongadas a cualquier tipo de germen (bacterias, virus y hongos). Afectan el aparato respiratorio, piel, digestivo, meninges, hígado, sangre, etc. Algunos gérmenes habitualmente poco agresivos pueden causar infecciones potencialmente mortales. Estos pacientes también pueden presentar diarrea crónica y retraso del crecimiento.

A nivel de laboratorio presentan una disminución importante o ausencia de células T así como alteración en su función. Pueden presentar disminución en número y/o función de células B. Como criterio diagnóstico precisa de un número de células T menor a 300 células/mcL o de la presencia de células T maternas en la circulación del lactante. El estudio genético confirma el diagnóstico, aunque no se alcanza este diagnóstico en todos los pacientes.

El trasplante hematopoyético es el tratamiento curativo para estos pacientes. En algunos casos (déficit de ADA) existe la posibilidad de terapia génica, y se está investigando esta tratamiento en otras IDCG cuando no se encuentra un donante idéntico. El paciente debe llegar al trasplante en las mejores condiciones posibles, idealmente antes de haber presentado síntomas. Deben instaurarse medidas de aislamiento para evitar infecciones, administrar inmunoglobulinas, antibióticos preventivos,…, en caso de presentar infección debe tratarse precoz e intensivamente.

Actualmente el cribaje neonatal para IDCG se está implantando en algunos países siendo la mejor técnica para la detección precoz de estos pacientes puesto que permite realizar el trasplante antes de la aparición de los síntomas mejorando así la supervivencia.

Síndromes de hiperinmunoglobulinemia-M (hiper-IgM)

Se trata de un grupo de inmunodeficiencias caracterizadas por niveles normales o altos de inmunoglobulina M (IgM), niveles disminuidos de inmunoglobulina G (IgG), de inmunoglobulina A (IgA) y de inmunoglobulina E (IgE) con una alteración en la función de los anticuerpos.

Aunque todos los defectos genéticos descritos asociados a síndromes de Hiper-IgM son raros la forma más frecuente es por mutación en el gen CD40LG con herencia ligada al sexo (varones afectos, mujeres portadoras), el resto de formas, menos frecuentes, presentan herencia autosómica recesiva o dominante.

La clínica depende del defecto genético. Algunos pacientes se comportan como inmunodeficiencias combinadas presentando infecciones respiratorias recurrentes pero también infecciones por gérmenes oportunistas (habitualmente no producen síntomas) y pueden asociar enfermedad hepática. Otros pacientes se presentan como una inmunodeficiencia humoral (defectos de las células B, de las inmunoglobulinas) con infecciones respiratorias recurrentes, aumento de tamaño de las adenopatías y mayor riesgo de enfermedades autoinmunes.

El tratamiento se basa en la administración de inmunoglobulinas y en la prevención y tratamiento de las infecciones. En el caso de los pacientes con mutaciones en los genes CD40L y CD40 al presentarse como inmunodeficiencias combinadas el trasplante de células hematopoyéticas es el tratamiento curativo, obteniendo mejores supervivencias a menor edad y en ausencia de enfermedad hepática. La terapia génica para el déficit de CD40L está en estudio.

Deficiencia de subclases de IgG

La inmunoglobulina G (IgG) tiene cuatro subclases: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. La deficiencia de subclases se considera cuando una o más de ellas están significativamente descendidas en suero con niveles de IgG dentro de márgenes de normalidad. Siempre se valoran los niveles en función de la edad del paciente.

El mecanismo patogénico no está claro. La mayoría de pacientes están asintomáticos. Los pacientes con síntomas característicamente presentan infecciones respiratorias de repetición por bacterias habituales. Algunos pacientes pueden presentar infecciones graves como meningitis, sepsis o infecciones óseas.

Algunos pacientes pueden asociar: otros defectos inmunes como un déficit de inmunoglobulina A (IgA) o inmunoglobulina M (IgM), enfermedades alérgicas, asma o enfermedades autoinmunes.

El diagnóstico se realiza con la determinación en sangre de las inmunoglobulinas, las subclases de IgG y la valoración de la respuesta a vacunas.

El tratamiento se basa en la correcta vacunación de los pacientes, la educación a la prevención de infecciones y el tratamiento de las infecciones. En algunos pacientes es necesario realizar tratamiento antibiótico preventivo, y ocasionalmente tratamiento con inmunoglobulinas.

Enfermedad granulomatosa crónica (EGC)

Se trata de una inmunodeficiencia grave y poco frecuente. Los fagocitos (células inmune encargadas de destruir gérmenes) de estos pacientes no son capaces de destruir algunos microbios. Hay más varones afectos puesto que el 65-70% de las mutaciones se producen en un gen ligado al cromosoma X (en mujeres portadoras se ha descrito un aumento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, y en algunas clínica infecciosa de diversa gravedad) en población occidental. Las otras 5 formas descritas son de herencia autosómica recesiva.

Los pacientes presentan de forma precoz (primeros meses de vida) infecciones que pueden ser graves y/o persistentes y/o recurrentes. Los gérmenes más frecuentes son bacterias y hongos Característicamente tienen neumonías, infecciones de la piel, abscesos, aumento de los ganglios linfáticos, diarrea crónica, granulomas y retraso en el crecimiento.

Cuando hay una sospecha clínica debe realizarse estudio funcional de neutrófilos seguido de estudio genético que confirmará la EGC.

El tratamiento se basa en la profilaxis antibacteriana y antifúngica asociada o no a terapia inmunomoduladora (interferón-gamma) a largo plazo, así como en el tratamiento precoz e intensivo de las infecciones. El trasplante de células hematopoyéticas es el tratamiento curativo para la EGC. Los resultados son mejores en pacientes jóvenes sin secuelas pero también son buenos en pacientes mayores con infecciones graves recurrentes o enfermedad inflamatoria. Se están realizando estudios con terapia génica.

Síndrome de Wiskott-Aldrich

Es una inmunodeficiencia primaria que afecta a los linfocitos T y B y a las plaquetas.

-    Genética: enfermedad recesiva ligada a X. Los hombres son los que padecen la enfermedad, las mujeres son portadoras sanas. Las portadoras tienen un 50% de riesgo de transmitir la enfermedad a sus hijos varones. En los casos en que la mutación del gen causal en la familia es conocida, es posible hacer diagnóstico prenatal (la mutación del gen varía de unas familias a otras y es necesario identificarla previamente). La mutación también puede producirse de novo, sin historia familiar previa.

-    Síntomas: comienzan en los primeros meses de vida. Existen tres tipos de síntomas: hemorragias con facilidad por trombopenia (escaso número de plaquetas en la sangre), eccema y aumento de infecciones por gérmenes habituales u oportunistas. La intensidad de cada uno de estos síntomas varía de paciente a paciente. Las hemorragias pueden ocurrir a cualquier nivel (nariz, encías, piel, articulaciones, aparato digestivo e incluso cerebrales). Un 40% de los pacientes asocian, además, manifestaciones autoinmunes (anemia hemolítica, neutropenia, vasculitis). Los pacientes tienen mayor riesgo de desarrollar tumores.

-    Diagnóstico: se basa en la historia familiar, la exploración física y las pruebas de laboratorio. Será característico encontrar una trombopenia grave con un tamaño de las plaquetas más pequeño de lo habitual. El diagnóstico definitivo se obtiene por el estudio de una proteína (llamada WASP) o estudiando el gen de dicha proteína.

-    Tratamiento: el único tratamiento curativo es el transplante de células madre hematopoyéticas realizado en edades tempranas. Para el tratamiento de las infecciones se emplean antibióticos y pueden emplearse inmunoglobulinas para el tratamiento de la inmunodeficiencia. El eccema requiere tratamiento tópico. Para las hemorragias por la trombopenia pueden ser necesarias transfusiones de plaquetas; se debe considerar extirpar el bazo (aunque puede facilitar las infecciones).

-    Evolución: la calidad de vida se resiente y se deben tomar difíciles decisiones sobre el tratamiento. Hace unas décadas, el pronóstico no superaba los 2-3 años de vida. Con los tratamiento actuales, si no surgen complicaciones graves, hay expectativa de vida de adulto, y los trasplantados con éxito parecen estar curados.

Síndrome de diGeorge

También recibe los nombres de síndrome de delección 22q11.2, aplasia tímica, hipoplasia tímica, o síndrome del tercer y cuarto arco faríngeo. Además de una inmunodeficiencia, variable en su severidad, existen otras alteraciones.

-    Genética: en el 90% de los casos se debe a un defecto en la región cromosómica 22q11.2. Se transmite como autosómico dominante, aunque muchos casos son de aparición nueva por una mutación en el paciente. Afecta igual a hombres y mujeres. Se puede hacer consejo genético y diagnóstico prenatal. En el 10% de los casos es por otra genética no bien determinada.

-    Síntomas: pueden presentar rasgos faciales típicos como ojos separados e inclinados hacia fuera, mandíbula pequeña, orejas bajas, labio o paladar hendidos. Pueden asociar defectos cardíacos congénitos (ductus arterioso persistente, tetralogía de Fallot). La mayoría de los pacientes presentan unaausencia o hipoplasia del timo, que los hace susceptibles a diversas infecciones. Pueden presentar también enfermedades autoinmunes, hipocalcemia, anomalías intestinales, trastornos psquiátricos, dificultades de aprendizaje, anomalías dentales, anomalías renales o pérdida de audición.El síndrome de diGeorge abarca un amplio espectro de fenotipos clínicos: los síntomas son variables en intensidad, pudiendo presentar los pacientes todos los síntomas o sólo unos pocos (de ahí que hasta hace unos años la enfermedad estuviera dividida en diferentes síndromes, hasta que se ha demostrado que etiológicamente son idénticas).

-    Diagnóstico: se sospecha mediante la observación de los síntomas típicos en la exploración física. La confirmación se hace mediante el estudio genético que detecte la delección 22q11.2.

-    Tratamiento: dependerá de las anomalías asociadas. Puede ser necesaria cirugía cardíaca o del paladar, suplementos de calcio,…Las infecciones deben tratarse de manera precoz, pueden ser necesarios antibióticos preventivos.

-    Evolución: es variable. El período más crítico es el de recién nacido, cuando se debe empezar la corrección del calcio. La severidad de la malformación cardiaca también es determinante del pronóstico a largo plazo. La inmunodeficiencia se corrige espontáneamente en muchos pacientes, así como el metabolismo del calcio. En adultos, la mortalidad es mayor que en el resto de la población.

Ataxia-telangiectasia

Asocia una inmunodeficiencia combinada grave con una ataxia cerebelosa progresiva.

-    Genética: enfermedad autosómica recesiva, causada por una mutación del gen ATM en el cromosoma 11. Afecta por igual a hombres y mujeres. Es posible realizar diagnóstico prenatal cuando se haya identificado la mutación en el caso índice.

-    Síntomas: cuando el niño empieza a ponerse de pie y a caminar se observa una alteración del equilibrio (ataxia), también puede aparecer problemas en el habla, en el control de la vista y para tragar. En esas fases es difícil hacer el diagnóstico. De los 2 a los 8 años aparecen telangiectasias (venas dilatadas) en la parte blanca del ojo y por cuello, orejas o extremidades; esto facilita la sospecha. La inmunodeficiencia es variable, siendo más frecuentes las infecciones pulmonares y sinusitis. Existe un riesgo aumentado de cáncer.

-    Diagnóstico: se basa en los síntomas descritos. Es más difícil en las fases precoces, y según van apareciendo todos los síntomas es más fácil sospecharlo. Aparecen alteraciones en el estudio de la inmunidad y existe elevación de la alfa-feto-proteína. Se confirma si se estudia el defecto genético.

-    Tratamiento: sintomático. El aspecto neurológico necesita rehabilitación intensa y ayuda en el aprendizaje. Las infecciones deben ser tratadas precozmente y pueden necesitarse antibióticos preventivos. Algunos pacientes necesitan administración de inmunoglobulinas. Se debe evitar al máximo el hacer radiografías, pues existe mayor sensibilidad de las células a los rayos X en los pacientes afectados.

-    Evolución: generalmente es desfavorable, debido al deterioro pulmonar, a las alteraciones neurológicas progresivas y al mayor riesgo de cáncer.

Síndrome hiper-IgE

Inmunodeficiencia primaria caracterizada por IgE elevada (>2000 UI/mL), eccema e infecciones respiratorias y cutáneas.

-    Genética: autosómica dominante por mutación del gen STAT3; la mayoría de las mutaciones se producen de novo. Afecta por igual a hombres y mujeres. Es posible el consejo genético y hacer diagnóstico prenatal cuando existe riesgo elevado de sufrirlo y la mutación es conocida en la familia. También puede heredarse de manera autosómica recesiva por mutaciones en DOCK8.

-    Síntomas: se suele manifestar en período neonatal por aparición de exantema (erupción) asociando afectación del sistema inmune. Puede asociar además anomalías dentales y del esqueleto (fracturas patológicas, escoliosis). La afectación del sistema inmune puede condicionar la formación de abscesos cutáneos estafilocócicos, neumonías de repetición con formación de neumatocele y candidiasis mucocutánea. Existe aumento del riesgo de padecer enfermedades autoinmunes y linfoproliferativas.

-    Diagnóstico: la característica diagnóstica más clara es el aumento de IgE. Se ha descrito una escala clínica para evaluar la probabilidad del diagnóstico. El estudio genético confirma el diagnóstico.

-    Tratamiento: se basa en la prevención y tratamiento de las infecciones mediante la administración de antibióticos y antifúngicos. Los abcesos pulmonares pueden requerir cirugía.

-    Evolución: asocia elevada morbimortalidad, pero con una atención adecuada, los pacientes pueden sobrevivir hasta los 50 años de edad o más.

Deficiencias del complemento

El sistema del complemento tiene más de 30 proteínas. No se puede hablar de una sola inmunodeficiencia, sino de varias, ya que diferentes pacientes pueden tener carencia de diferentes proteínas. El déficit de C1-inhibidor no causa inmunodeficiencia, sino edema, y se detalla en el apartado urticaria-angioedema, en otra zona de esta web.

-    Genética: la mayoría son autosómicas recesivas. Hay una excepción, el déficit de properdina, que es recesiva ligada a X. Se puede hacer consejo genético, pero no se hace diagnóstico prenatal.

-    Síntomas: infecciones bacterianas más frecuentes de lo normal. En algunas es muy típico el tener infecciones repetidas por una bacteria llamada Neisseria. Una familia de Neisseria causa meningitis, otra familia causa gonorrea o purgaciones, una enfermedad de transmisión sexual. Los pacientes pueden associar enfermedades autoinmunes, como la artrititis reumatoide o el lupus sistémico.

-    Diagnóstico: se realizará la valoración global del complemento, con la prueba CH50, que estará disminuida. Además se puede hacer determinaciones individuales de algunas de las 30 proteínas; estos análisis son limitados.

-    Tratamiento: se basa en el uso precoz de antibióticos para las infecciones, y a veces en el uso de antibióticos preventivos. No hay tratamiento sustitutivo ni curativo.

-    Evolución: favorable con el tratamiento adecuado. Pueden ser más graves las enfermedades autoinmunes que la propia inmunodeficiencia.

Otras inmunodeficiencias

Existen otras muchas inmunodeficiencias, de severidad variable. Para detalles pueden consultarse otras páginas web como www.primaryimmune.org o www.jmfworld.com  (ambas en inglés).

 

Resumen de las inmunodeficiencias

Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades, de origen genético en su mayoría, producidas por un funcionamiento insuficiente del sistema inmune. Por ello, se padecen más infecciones de lo normal, más repetidas, largas, severas y con mala respuesta a los tratamientos habituales. Existen más de 150 inmunodeficiencias conocidas: algunas son muy leves y otras muy graves, potencialmente mortales si no se diagnostican y se tratan. Además, pueden complicarse con enfermedades autoinmunes y cancerosas. Según los síntomas, se ha de orientar el estudio inmunológico adecuado. El tratamiento de las infecciones ha de ser precoz y se debe vigilar la aparición de complicaciones. Algunas inmunodeficiencias tienen un tratamiento específico sustitutivo que hay que seguir toda la vida, otras tienen tratamientos especializados que pueden ser curativos y otras no tienen tratamiento efectivo. Según la complejidad de la enfermedad, el diagnóstico definitivo y el tratamiento puede que solo sean accesibles en algunos centros médicos. Además de en el propio paciente, se debe valorar la posibilidad de que aparezca la inmunodeficiencia en otros miembros de su familia o en sus descendientes.